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肿瘤|厉害！LED照一照 “基因剪刀”就能指哪剪哪


通过感光元器件实现对事物的控制 ， “光控”在现实生活中已慢慢普及 ， 例如手机人脸识别解锁、汽车雾灯自动开启……这次被光操控的是基因编辑 。 我国科学家的这一研究成果近日发表在《科学·进展》杂志上 。
“LED发出的730nm（纳米）的远红光可激活系统进行基因编辑工作 。 ”论文通讯作者、华东师范大学生命科学学院、医学合成生物学研究中心研究员叶海峰对科技日报采访人员表示 ， 只有在光照到的地方 ， 基因的“编辑”“剪切”才会发生 ， 从而真正做到指哪剪哪 。
创建关键元件为基因编辑装上自动开关
CRISPR-Cas9基因编辑技术近年来应用广泛 ， 被形象地称为“基因剪刀” ， 使得人类掌握了简便可行的基因“操控术” 。
然而 ， 要更便捷地操控基因编辑 ， 需要一个“便捷按钮” ， 让人们按一下就能启动 ， 再按一下就能关闭 ， 推动其走进“自动化时代” 。 尤其当基因编辑要走进临床应用 ， 必须要具有灵活、高精度的操控方法 ， 才能使其更具安全性 。
“实现光控”需要在基因编辑前装一个“光感装置”用于“引爆” ， 这个装置长什么样子？有哪些零件？
在红细菌中有一种蛋白BphS ， 它在接收到远红光的信号后会被激活 ， 释放一个信号 。 而在放线菌里的蛋白BldD ， 接收到这个信号后能与DNA序列结合 。
【肿瘤|厉害！LED照一照 “基因剪刀”就能指哪剪哪】“我看到这个信息的时候 ， 觉得非常兴奋 。 前一种蛋白让光和生物体‘接上头’ ， 后一种蛋白又‘链接’上了DNA 。 ”叶海峰说 ， 这种“跨界打通”意味着有很多工作可做 ， 因为只要信号能传导到DNA ， 就能推进生物学的操控 。
叶海峰团队以放线菌中的BldD蛋白为基础 ， 将其亲和DNA序列与哺乳动物的转录激活子融合 ， 创制了一个杂交型的转录激活子 ， 这一开关成为按下基因编辑“启动键”的关键元件 。
这一元件的前方设置了光敏蛋白 ， 接收光信号；后方连接上“基因剪刀”Cas9核酸酶 。 这个巧妙的设计使得整个系统只有感光后 ， 才能够启动基因编辑 。 光控基因编辑的“图纸”就此设计完成 。
验证上百种序列拼出远红光操控的编辑系统
理论“图纸”和关键元器件都已准备就绪 ， 叶海峰团队开始用合成生物学的方法对这些关键元器件进行组装 。
令人意想不到的是 ， 在细胞水平的验证中 ， 基因编辑并没有因为光的有无而产生明显的变化 ， 远红光照射没能刺激Cas9核酸酶的高量表达 ， 熄灭光源也没有阻止基因编辑工作 。
问题出在了哪里？按照“图纸”设计 ， 整个流程应该是无懈可击的 。
叶海峰百思不得其解 。 “这一研究工作我们持续推进了5年 ， 有的关键性问题如果不能解决将会耽误整个研究的进展 。 ”叶海峰说 ， 合成生物学要在活体内运转 ， 会有很多无法排查的意外 。 它不像编程 ， 跑一遍会有纠错 ， 或者至少会提示哪个部分出现“BUG” 。
这次的“BUG”出现在哪里？启动基因的工作被相继验证 。 2017年、2018年 ， 叶海峰课题组在《科学·转化医学》《美国科学院院刊》相继发表论文 ， 证明了远红光调控转基因表达控制系统的可行性以及基因编辑CRISPR-dCas9酶的转录激活都是可行的 。
“我们试验了各种方案 ， 但整个系统的运行却都失败了 。 ”叶海峰说 ， 这个结果意味着需要对策略进行根本性的调整 。
肿瘤|厉害！LED照一照 “基因剪刀”就能指哪剪哪
本文插图
图源：图虫创意
直到有一天 ， 叶海峰在《自然·生物技术》上看到一篇张锋（基因编辑技术发明人之一）的文章 ， 上面说基因编辑的Cas9核酸酶可以一拆为二 ， 拆开来之后的两半再合起来也是有功能的 。
“受到这样的启发 ， 我们就想可不可以把它拆成两半 ， 一半是连续的强表达（自始至终一直表达） ， 另一半用光驱动调控来表达 。 ”叶海峰说 ， 就像“钥匙”的两半拼在一起才能开锁一样 。


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