基因|基因治疗又遇挫折 它还能“胜任”罕见病克星吗( 二 )
腺相关病毒是目前发现的一类结构最简单的单链DNA缺陷型病毒 。 腺相关病毒基因疗法 ， 以腺相关病毒作为载体 ， 将治疗性基因输送到特定的组织和器官中 ， 这些治疗性基因在这些非分裂细胞中以游离体形式稳定存在并表达 ， 从而有效治疗单基因遗传病 。
目前 ， 腺相关病毒是较为主流的基因治疗载体平台 ， 也有用腺病毒和慢病毒的基因疗法 。 仇子龙指出 ， 相比于腺病毒 ， 腺相关病毒载体具有安全性高、免疫原性低、疗效更长和便于改造等优势 ， 新发现的AAV8、AAV9等腺相关病毒将基因转入细胞中的能力比腺病毒强10—100倍 。 而慢病毒则具有随机整合基因组的特性 ， 存在破坏正常基因功能的潜在风险 。
【基因|基因治疗又遇挫折 它还能“胜任”罕见病克星吗】除了此次报道的单基因突变引发的罕见病 ， 当前国内外基因疗法也有用于治疗帕金森病、阿尔兹海默症、癌症等其他复杂疾病 。 当前 ， 约有42家公司、近100个药物研发项目使用腺相关病毒载体进行基因治疗 。 此次死亡事故中 ， 研究人员用于基因治疗的载体便是AAV8 。
过高剂量易产生毒副作用
对于基因疗法存在的不安全性 ， 程诚认为 ， 以此次AT132基因疗法的案例来说 ， 儿童死亡的原因可能是接受了过高剂量的腺相关病毒静脉注射 ， 由此产生了大量的对于腺相关病毒的抗体 。 病毒和抗体的结合可以进一步激活补体通路或先天免疫反应 ， 从而引发强烈的毒副作用 。
另一种不安全性表现为正常基因的错位表达 。 程诚以脊髓性肌萎缩症的基因疗法Zolgensma为例说 ， 静脉注射会导致Zolgensma携带的正常基因在肝脏中过度积累 ， 但这个基因在肝脏中并不发挥功能 ， 由此引发了治疗后比较普遍的肝毒性 ， 表现为转氨酶的升高 。
早在数年前 ， 基因治疗领域先驱、腺相关病毒研发者之一的美国科学家詹姆斯·威尔逊 ， 曾对基因治疗中使用的高剂量载体表示过担忧 。 2018年2月 ， 威尔逊团队发表论文称 ， 高剂量腺相关病毒注射后 ， 引发恒河猴和仔猪的严重毒性反应 ， 其中一只恒河猴由于肝脏衰竭不得不接受安乐死 。 为此 ， 威尔逊呼吁研究人员进行基因治疗时应仔细监测类似的毒性作用 。
威尔逊的合作者、美国麻省理工学院医学院高光坪教授也曾表示过类似的看法 ， 他在2019年接受采访时曾表达过担心：这个领域发展太快会让人们变得不那么谨慎 ， 可能会让杰西·基辛格这种事情再次发生 。
科技进步都会经历挫折 。 仇子龙表示 ， 虽然这次高剂量基因治疗造成了患者的死亡 ， 但也不能否认基因治疗的有效性 。 面对单基因罕见病缺少有效治疗手段的现实 ， 基因治疗确实为许多患者和他们的家庭带来了希望 。 当前 ， 基因治疗还有许多不足之处 ， 这需要领域内的专家学者不断改进和完善 ， 使其更加安全有效 ， 而不应该因噎废食 。
在推动基因治疗领域发展方面 ， 仇子龙建议 ， 需要不断改造从而获得新的、具有特殊组织亲和性的腺相关病毒类型 ， 降低注射后人体的免疫反应 ， 实现对正常基因的更精准递送 ， 进一步降低毒副作用；同时 ， 研发更优的基因调控元件 ， 使递送到患者体内的正常基因可以适时适地适量地产生有功能的蛋白 。
程诚也建议 ， 可以进一步优化腺相关病毒的生产和纯化工艺 ， 降低病毒中的杂质 ， 提高纯度；选择更优的载体递送模式 ， 例如针对神经系统的疾病 ， 可以采用鞘内注射或脑室注射的载体递送模式 。
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