靶向多肽有望用于肿瘤免疫治疗( 二 )
然而 ， 免疫检查点阻断疗法仍存在总体效率不高、长期使用后产生耐药以及可发生严重副作用等问题 。 PD-L1是PD-1的主要配体 ， 对PD-L1调控机制的深入研究将有助于改善治疗效果 。 近年来的研究发现 ， PD-L1不仅表达在细胞表面 ， 还存在于细胞内的高尔基体、循环内体以及微囊泡上；细胞内的PD-L1有促癌功能 ， 并可重新被转运到细胞表面 。 因此 ， 旨在彻底清除PD-L1的靶向蛋白质降解策略
受到关注 。许杰课题组研究发现 ， PD-L1蛋白质可被DHHC3酶进行棕榈酰化修饰 ， 并减少其泛素化修饰和溶酶体降解 。 这种机制的阐明为PD-L1的抑制剂研发带来启示 。 由于目前棕榈酰化的小分子抑制剂缺少对DHHC酶的选择性 ， 因此许杰课题组进行了棕榈酰化竞争性抑制剂的设计尝试 。 因为DHHC酶的特异性由底物序列决定 ， 所以PD-L1的被修饰位点临近序列可能被DHHC3修饰 ， 从而减少对内源性的PD-L1修饰 。 作者通过一系列实验证明上述竞争抑制剂的设计思路是切实有效的 ， 并通过设计的PD-PALM多肽降低了肿瘤细胞PD-L1的表达量 。 在此基础上 ， 今后还可以对PD-PALM进行衍生改造和修饰 ， 以进一步提高其活性和稳定性 ， 增强其成药潜力 。 （特约采访人员袁蕙芸 通讯员叶佳琪）
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